Τι είναι αλλεργία; Η ορολογία της αλλεργιολογίας από την αρχαιότητα έως σήμερα

Γράφτηκε από ΨΑΡΡΟΣ ΦΩΤΗΣ :: [Δευτέρα, 30 Δεκέμβριος 2013 12:45]
Προσθέστε στα αγαπημένα
Τι είναι αλλεργία; Η ορολογία της αλλεργιολογίας από την αρχ...
Ιστορική Αναδρομή Εκδηλώσεις «αλλεργίας» είναι γνωστές εδώ και αιώνες. Νόσοι, όπως το άσθμα, το έκζεμα και η κνίδωση έχουν περιγραφεί στην αρχαία λογοτεχνία της Κίνας, της Αιγύπτου και της Ελλάδας (Πίνακας 1). Πίνακας 1: Ιστορικοί σταθμοί της ονοματολογίας στην αλλεργιολογία Έτος Συγγραφέας Νόσος 2698 πΧ Huang Ti “Θορυβώδης αναπνοή» 2641 πΧ Άγνωστος (Ιερογλυφικά) Θάνατος από νυγμό σφήκας 800 πΧ Όμηρος Εμφάνιση της λέξης άσθμα 120 Αρεταίος ο Καπαδόκης Ιατρικός ορισμός άσθματος 600 Αέτιος Αμιδινός Όρος έκζεμα 1565 L. Bottalus Rose ferver 1783 P. Phoebus Hay fever 1872 H.I Quinke Αγγειοοίδημα 1902 Portier & Richet Αναφυλαξία 1906 Von Pirquet Αλλεργία 1923 Coca & Cooke Ατοπία 1968 Gell & Coombs Ταξινόμηση αντιδράσεων υπερευαισθησίας 1968 WHO International Reference centre for Immunoglobulins Επίσημη ανακοίνωση της ανακάλυψης της IgE Σε ιερογλυφικά που χρονολογούνται 2.500 π.Χ περίπου, περιγράφεται ο θάνατος ενός Φαραώ μετά από τσίμπημα μέλισσας.

AL

Ο Όμηρος χρησιμοποιεί τη λέξη άσθμα στην Ιλιάδα, για να περιγράψει τη βαριά αναπνοή του Έκτορα μετά την εξαντλητική μάχη του με τον Αίαντα1. Η πρώτη ιστορική αναφορά οικογένειας με «ατοπική συνδρομή» άσθματος, εκζέματος και ρινοεπιπεφυκίτιδας αφορούσε στο Ρωμαίο αυτοκράτορα Οκταβιανό Αύγουστο και στους απόγονους του Κλαύδιο και Μπριτάννικο2. Το 2ο και τον 6ο περίπου αιώνα μ.Χ κάνουν την εμφάνισή τους στην ιατρική βιβλιογραφία οι όροι «άσθμα» και «έκζεμα» αντίστοιχα, ενώ στο μεσαίωνα η εποχική ρινοεπιπεφυκίτιδα ήταν ήδη γνωστή με το όνομα «πυρετός εκ ρόδου» (rose fever), που στη συνέχεια αντικαταστάθηκε από τον όρο «πυρετός εκ χόρτου» (hay fever)3. Σύμφωνα με τον Shakespeare, o Ριχάρδος ο 3ος εμφάνιζε κνιδωτικό εξάνθημα μετά από λήψη φράουλας4. Tο 1873 o Blackley ήταν ο πρώτος που χρησιμοποίησε δερματικές δοκιμασίες και προκλήσεις, για να αποδείξει την αιτιολογική συσχέτιση γύρεων και hay fever5. Το 1902, δύο Γάλλοι ιατροί, οι Portier και Richet ανακοίνωσαν την πρόκληση αναφυλακτικού shock μετά από ευαισθητοποίηση σε πειραματόζωα και εισήγαγαν τον όρο αναφυλαξία.

AL2

Όπως γλαφυρά αναλύει ο Richet στην ομιλία του κατά την απονομή του βραβείου Nobel, χρησιμοποίησαν τον όρο «ανα + φύλαξις» για να εκφράσουν την κατάσταση εκείνη όπου ο οργανισμός αντί να προφυλάσσεται (μετά από διαδοχικές δόσεις ανοσοποίησης), αναπτύσσει έντονη αντίδραση υπερευαισθησίας.6 Ο όρος «αλλεργία» γεννήθηκε στις 24 Ιουλίου 1906 στη σελίδα 1.453 της εβδομαδιαίας ιατρικής επιθεώρησης του Μονάχου (Munhener Meizinische Wochenschrift) από τον Βιεννέζο παιδίατρο Clemens Von Pirquet.

AL3

Προσπαθώντας να διαχωρίσει τις προστατευτικές από τις βλαπτικές αντιδράσεις του ανοσιακού συστήματος, ένωσε δύο ελληνικές λέξεις: τη λέξη «άλλος» και τη λέξη «έργο» δημιουργώντας το νεολογισμό «αλλεργία». Για τον «νονό» της, η αλλεργία ήταν ένα «άλλο» «έργο», δηλ μια ποιοτικά διαφορετική- από τη συνηθισμένη- αντίδραση του οργανισμού. Με την πάροδο του χρόνου, ο όρος απέκτησε ευρεία αποδοχή και έγινε ομπρέλα που καλύπτει πλήθος ετερογενών ιατρικών νοσημάτων. Η ανάγκη διάκρισης του άσθματος, του εκζέματος και της ρινοεπιπεφυκίτιδας από τα υπόλοιπα αλλεργικά νοσήματα, όπως η αναφυλαξία και η ορονοσία, οδήγησε τον Αμερικανό ανοσολόγο Arthur Coca στην εισαγωγή του όρου «ατοπία»7.

AL4

Εμπνευσμένος, και αυτός, από την Αρχαία Ελληνική Γραμματεία χρησιμοποίησε την Ελληνική λέξη «τόπος» και το στερητικό «α», για να περιγράψει την «περίεργη/ διαφορετική» αντίδραση σε μη βλαπτικούς παράγοντες, όπως οι τροφές και τα «αθώα» εισπνεόμενα αλλεργιογόνα. Θεωρούσε ως ατοπία, την κληρονομική προδιάθεση μιας (μικρής) ομάδας ασθενών, να αναπτύσσουν «ποιοτικά ανώμαλη απάντηση» που εκδηλώνεται με την κλινική εικόνα του άσθματος και της ρινοεπιπεφυκίτιδας και συνοδεύεται από θετικές δερματικές δοκιμασίες. Το πεδίο της αλλεργιολογίας, βαδίζοντας χέρι-χέρι με αυτό της ανοσολογίας, αναπτύχθηκε ταχύτατα τα τελευταία χρόνια. Η γνώση των ανοσολογικών μηχανισμών έριξε αρκετό φως στην αιτιοπαθογένεια των αλλεργικών νοσημάτων. Η κλασσική κατάταξη των αντιδράσεων υπερευαισθησίας σε τέσσερεις τύπους από τους Gell και Coombs το 1963 αποδείχτηκε ιδιαίτερα χρήσιμη και ανθεκτική στο πέρασμα του χρόνου8. Παρ’όλες τις τροποποιήσεις και προσθήκες που έγιναν στην πορεία του χρόνου και παρά την έντονη κριτική που δέχεται σήμερα, εξακολουθεί να διατηρεί έναν εξαιρετικά εκπαιδευτικό χαρακτήρα. Η ανακάλυψη της IgE από τους Ishizaka και Johanson το 1967 και η συσχέτισή της με τις αντιδράσεις υπερευαισθησίας τύπου Ι άλλαξε σε μεγάλο βαθμό την οπτική και την εξέλιξη της αλλεργιολογίας9.

AL5

Η ανεύρεση ή όχι ειδικών IgE αντισωμάτων, διχοτομεί τη σύγχρονη ορολογία σε IgE-μεσολαβούμενα και μη IgE-μεσολαβούμενα νοσήματα. Παρά τις αμφισβητήσεις, τις περιρρέουσες δικαιολογίες και τις διχογνωμίες, η IgE συνεχίζει να απολαμβάνει την απόλυτη πρωτοκαθεδρία της. Δεν είναι λίγες οι στιγμές που δίνεται η εντύπωση ότι η αλλεργιολογία θα ήθελε να αλλάξει το όνομά της σε «IgEολογία». Παρόλα αυτά δεν πρέπει να λησμονούμε ότι τα αλλεργικά νοσήματα περιλαμβάνουν πληθώρα από κλινικές οντότητες που δεν είναι IgE- μεσολαβούμενες. Η ορολογία της αλλεργίας στη Νέα Χιλιετία Η Ευρωπαϊκή Ακαδημία Αλλεργιολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας (EAACI) και στη συνέχεια η Παγκόσμια Οργάνωση Αλλεργιολογίας (WAO) ξεκίνησαν στην απαρχή της νέας χιλιετηρίδας μια προσπάθεια να ορίσουν και να ταξινομήσουν τα αλλεργικά νοσήματα. Με την ελπίδα ότι θα σταματήσει η εννοιολογική σύγχυση κατά τη χρησιμοποίηση όρων, όπως αλλεργία, ατοπία, υπερευαισθησία κ.α. εξέδωσαν κατευθυντήριες οδηγίες10, 11. Η σύνδεση των αλλεργικών νοσημάτων με παθοφυσιολογικούς αιτιολογικούς μηχανισμούς και παράλληλα η διατήρηση όρων που εισήχθησαν στην ιατρική ορολογία, αιώνες πριν την ανακάλυψη των μηχανισμών αυτών, καθιστούν το εγχείρημα ιδιαίτερα δύσκολο. Το άσθμα και το έκζεμα είναι όροι που δεν προσδιορίζουν την αιτιογένεια και την παθοφυσιολογία τους, αλλά περιγράφουν ένα σύνολο συμπτωμάτων που γίνονται κατανοητά σε άλλοτε άλλο βαθμό. Στην πορεία των χρόνων υπήρξαν περισσότερο εύστοχοι και «επιστημονικοί» ορισμοί, αλλά οι όροι αυτοί αποτελούν πλέον αναπόσπαστο κομμάτι της ιατρικής επιστήμης. Είναι προφανές, ότι οι όροι άσθμα και έκζεμα δεν πρόκειται να εξαφανιστούν από το ιατρικό λεξιλόγιο, επειδή εκτός των άλλων, δεν προκαλούν κανενός είδους λανθασμένη αντίληψη. Αντίθετα, ιδιαίτερη δυσκολία παρουσιάζουν όροι όπως αλλεργία, ατοπία και ατοπική δερματίτιδα. Η εκτεταμένη χρησιμοποίησή τους, τις περισσότερες φορές με διαφορετικό ή λανθασμένο τρόπο καθιστά ιδιαίτερα δύσκολο τον επαναπροσδιορισμό της σημασίας τους ή την αντικατάστασή τους. Είναι εμφανές ότι το επίθετο «ατοπικός» πρέπει να έχει την ίδια σημασία με την έννοια της λέξης «ατοπία». Κάτι τέτοιο δεν συμβαίνει με σαφήνεια σήμερα. Πρέπει να σημειωθεί επίσης, ότι η αλλεργιολογία είναι μια ειδικότητα που ασχολείται με πολλά διαφορετικά όργανα. Είναι φυσιολογικό λοιπόν να συναντιέται με ειδικότητες που επικεντρώνονται σε συγκεκριμένα όργανα (πχ ΩΡΛ, οφθαλμολογία, πνευμονολογία). Αυτό αποτελεί μια επιπλέον δυσκολία-δικαιολογία στην καθολική αποδοχή της προτεινόμενης ορολογίας και στην εφαρμογή της, τόσο σε ερευνητικό όσο και κλινικό επίπεδο. Οριοθετώντας την αλληλεπίδραση Υποκειμένου-Περιβάλλοντος Στην κλινική πράξη οι αλλεργικές παθήσεις εκδηλώνονται με μια ποικιλία και ετερογένεια, αλλά κατά βάση αποτελούν μια αντίδραση του οργανισμού απέναντι στο περιβάλλον του. Ο τρόπος αντίδρασης εξαρτάται αφ’ ενός από τον παραγοντα με τον οποίο έρχεται σε επαφή ο οργανισμός και αφ ετέρου από τον τρόπο που ο ίδιος χειρίζεται την έκθεση αυτή. Στον παρακάτω πίνακα 2 αποσαφηνίζονται οι όροι που χρησιμοποιούνται για να περιγράψουν την αλληλεπίδραση οργανισμού- εξωγενών παραγοντων. Κατά μία έννοια, η αλλεργία αποτελεί έναν από τους τρόπους που χειρίζεται ο οργανισμός ερεθισματα του περιβάλλοντος και αποτελεί ένα κομμάτι των σχετιζόμενων με το περιβάλλον ιατρικών νοσημάτων. Τοποθετώντας ιεραρχικά τις έννοιες του πίνακα 2 μπορούμε να μορφοποιήσουμε τη συσχέτισή τους (Διάγραμμα 1) Πίνακας 2: Ορολογία Ορολογία Ορισμοί Ευαισθητοποίηση Ανάπτυξη αυξημένης ευαισθησίας μετά από επαναλαμβανόμενη έκθεση Τοξικότητα 'Φυσιολογικά' ζημιογόνος δράση μιας ουσίας Δηλητηρίαση Αντίδραση στη φαρμακολογική τοξικότητα Υπερευαισθησία Αναπαραγόμενη συμπτωματολογία μετά την έκθεση σε δεδομένο ερέθισμα (σε δόση ανεκτή από φυσιολογικά άτομα) Δυσανεξία Υπερευαισθησία στα πλαίσια φαρμακολογικής/μεταβολικης αντιδρασης-τοξικοτητας Ιδιοσυγκρασιακή αντίδραση Υπερευαισθησία χωρίς ανοσολογικό μηχανισμό και χωρίς συσχέτιση με φαρμακολογική τοξικότητα Αλλεργία Αντίδραση υπερευαισθησίας που προκαλείται μέσω ειδικών ανοσολογικών μηχανισμών Διάγραμμα 1 «Περιβαλλοντική» ταξινόμηση αλλεργίας

al6

Γενικοί Όροι Ο μηχανισμός εκκίνησης της αντίδρασης που προκαλεί τα σημεία και τα συμπτώματα μιας αλλεργικής νόσου είναι ιδιαίτερα σημαντικός. Επειδή παρόμοιες κλινικές εκδηλώσεις μπορεί να προκαλούνται από διαφορετικούς μηχανισμούς, η κατανόησή τους, έχει εξαιρετική σημασία για τον ερευνητή, τον ιατρό και κατ’ επέκταση τον ίδιο τον ασθενή. Λανθασμένη ταυτοποίηση των μηχανισμών μπορεί να οδηγήσει σε εσφαλμένα συμπεράσματα, αδυναμία πρόληψης και αναποτελεσματική θεραπεία. Συνεπώς, η σύνδεση της χρησιμοποιούμενης ορολογίας με τον κινητήριο μηχανισμό της αντίδρασης θεωρείται επιτακτική. Ο όρος Υπερευαισθησία πρέπει να χρησιμοποιείται για να περιγράψει την αντικειμενικά αναπαραγόμενη συμπτωματολογία μετά την έκθεση σε δεδομένο ερέθισμα και σε δόση που είναι ανεκτή από φυσιολογικά άτομα. Ο ορισμός είναι ευρύς - στα όριά του μπορεί να τοποθετήσει κανείς λοιμώξεις και αυτοάνοσες αντιδράσεις, των οποίων η διάκριση δεν είναι πάντα σαφής. Επίσης, οντότητες όπως «πολλαπλή χημική ευαισθητοποίηση» και «καθολική φαρμακευτική αλλεργία» δεν πληρούν το κριτήριο της ειδικότητας και ως εκ τούτου δεν ανήκουν στις αντιδράσεις υπερευαισθησίας12. Αλλεργία είναι μια αντίδραση υπερευαισθησίας που προκαλείται από ανοσολογικούς μηχανισμούς. Στην περίπτωση που έχουν αποδειχθεί άλλου τύπου μηχανισμοί (εκτός των ανοσολογικών), όπως για παράδειγμα στην υπερευαισθησία από ασπιρίνη13, μπορεί να χρησιμοποιείται ο όρος μη αλλεργική υπερευαισθησία. Τα αντιγόνα που διεγείρουν αντιδράσεις υπερευαισθησίας μέσω ανοσολογικών μηχανισμών (δηλαδή προκαλούν αλλεργία) ονομάζονται αλλεργιογόνα. Με δεδομένο ότι πολλές αλλεργικές αντιδράσεις προκαλούνται από μηχανισμούς που εμπλέκουν την IgE, προτείνεται η διάκριση τους σε IgE μεσολαβούμενη και σε μη IgE μεσολαβούμενη αλλεργία. Στη δεύτερη κατηγορία περιλαμβάνονται παθήσεις που προκαλούνται από άλλους ισοτύπους αντισωμάτων, όπως η ορονοσία, η αναφυλαξία από ανοσοσυμπλέγματα14, οι πνευμονίτιδες εξ υπερευαισθησίας15, αλλά και παθήσεις από αντιγονοειδικά Τ- λεμφοκύτταρα, όπως η δερματίτιδα εξ επαφής και πιθανώς μορφές του άσθματος, της ρινίτιδας και της δερματίτιδας (Εικόνα 3) Η απλουστευμένη αυτή διχοτόμηση των αλλεργικών παθήσεων είναι για πολλούς απλοϊκή! Όπως όλοι οι αρνητικοί ορισμοί, έτσι και ο όρος μη IgE μεσολαβούμενη αλλεργία συσσωρεύει απλά νόσους, χωρίς να δίνει καμία πληροφορία για την παθοφυσιολογία τους. Οι αντιρρήσεις γίνονται περισσότερο βάσιμες, αν αναλογιστούμε ότι πολλές από τις παθήσεις που ανήκουν στην κατηγορία αυτή διαθέτουν έναν καλά τεκμηριωμένο ανοσολογικό μηχανισμό. Δεν είναι λίγοι αυτοί που προτείνουν να γίνεται διαχωρισμός των αλλεργικών παθήσεων χρησιμοποιώντας την κατάταξη Gell & Coombs ή κάποιος αναλυτικότερος ανοσολογικός διαχωρισμός. Είναι γεγονός, για παράδειγμα, ότι η έκφραση μη IgE μεσολαβούμενη φαρμακευτική αλλεργία σημαίνει πολύ λιγότερα από την T-µεσολαβούµενη φαρμακευτική αλλεργία ή ακόμα χειρότερα, η έκφραση IgG-μεσολαβούμενη αιμολυτική αναιμία είναι πολύ καλύτερη από την μη-IgE μεσολαβούμενη αιμολυτική αναιμία. Ο όρος που έχει προκαλέσει ακόμη περισσότερες αμφισβητήσεις και καλύπτεται συχνά από πέπλο σύγχυσης, είναι η ‘ατοπία’. Σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Ακαδημία Αλλεργιολογίας (EAACI) και τη Παγκόσμια Οργάνωση Αλλεργιολογίας (WAO), ως Ατοπία ορίζεται η ατομική ή οικογενής τάση, συνήθως κατά την παιδική ηλικία, για ευαισθητοποίηση και παραγωγή IgE αντισωμάτων, ως απάντηση στη συνήθη έκθεση σε αλλεργιογόνα, συνήθως πρωτεΐνες. Ως συνέπεια, τα άτομα αυτά μπορούν να αναπτύξουν τυπικά συμπτώματα άσθματος, ρινοεπιπεφυκίτιδας ή εκζέματος11. Ο όρος ατοπία θα πρέπει να χρησιμοποιείται, για να περιγράψει τη γενετική προδιάθεση για παραγωγή IgE αντισωμάτων, εναντίον κοινών αλλεργιογόνων. Πρόκειται για περιβαλλοντικούς παράγοντες στους οποίους εκτίθονται όλοι, αλλά η πλειονότητα δεν παράγει IgE αντισώματα εναντίον τους. Με λίγα λόγια η ατοπία είναι ένας κλινικός ορισμός για τα άτομα που απαντούν με υπερπαραγωγή IgE. Από τον ορισμό είναι προφανές ότι, για να χρησιμοποιηθεί ο όρος ατοπία, πρέπει να έχει αποδειχθεί η ύπαρξη IgE αντισωμάτων είτε στον ορό, είτε με θετικές δερματικές δοκιμασίες. Αλλεργικά συμπτώματα σε ένα άτομο με ατοπία μπορούν να ονομάζονται ατοπικά πχ ατοπικό άσθμα, ατοπική ρινίτιδα, αν και θα πρέπει να σημειωθεί ότι, ιδιαίτερα στα παιδιά, η ύπαρξη ατοπίας αποτελεί περισσότερο παράγοντα κινδύνου επιμονής, παρά ικανή συνθήκη για πρόκληση συμπτωμάτων. Η παρουσία IgE αντισωμάτων ή θετικών δερματικών δοκιμασιών σε λιγότερο συχνά αλλεργιογόνα, ειδικά αν υπάρχει έκθεση σε υψηλές δόσεις, δεν αποτελεί διαγνωστικό κριτήριο ατοπίας. Τέτοια παραδείγματα αποτελούν η αλλεργία στο νυγμό υμενοπτέρων και στα φάρμακα που δεν αποτελούν ατοπικές νόσους. Η απουσία ενός ισχυρού γενετικού δείκτη που θα μπορούσε να ορίσει με σαφήνεια την έννοια της ατοπίας, η δυναμική αλληλεπίδραση γονιδίων-περιβάλλοντος στη διάρκεια της ζωής, η μεταβολή της ικανότητας παραγωγής IgE από λοιμώξεις και ενδογενείς παράγοντες είναι μερικά μόνο από τα σημεία αμφισβήτησης του σημερινού ορισμού της ατοπίας. Δυστυχώς δεν υπάρχει ποσοτικό κατώφλι για να ορίσουμε κάποιο άτομο ως ατοπικό. Ένα ασθενώς θετικό prick test (1+), ή μια οριακά αυξημένη ειδική IgE είναι δείκτης ήπιας ατοπίας ή ένα ενοχλητικό artifact? Πόσο ευδιάκριτα μπορούμε να τραβήξουμε μια γραμμή και να χαρακτηρίσουμε κάποιον ως μη ατοπικό; Θα παίξει ρόλο η ηλικία του ατόμου στην απόφασή μας; Αρκετά παιδιά αναπτύσσουν θετικές δερματικές δοκιμασίες με την πάροδο του χρόνου, ενώ έχουν συμπτώματα αλλεργίας από τη βρεφική ηλικία. Αυτά τα παιδιά δεν χαρακτηρίζονται από πριν ως ατοπικά, αλλά γίνονται ατοπικά στην ηλικία που θετικοποιούνται τα tests? Αντίθετα παιδιά που χάνουν τα συμπτώματα και την ευαισθητοποίηση τους σε κοινά (πχ τροφικά) αλλεργιογόνα παύουν να είναι ατοπικά; Ανεξάρτητα από τις ανησυχίες και τα ερωτήματα, η τήρηση ορισμών και ταξινόμησης είναι αναγκαία από την επιστημονική κοινότητα. Με δεδομένους τους προαναφερθέντες ορισμούς και σε συνέχεια της εικόνας 2 , οι υποομάδες της υπερευαισθησίας ταξινομούνται στο παρακάτω διάγραμμα (Διάγραμμα 2) Διάγραμμα 2. Ταξινόμηση αντιδράσεων υπερευαισθησίας Ειδικοί Ορισμοί ανά νόσο Άσθμα Η λέξη άσθμα χρησιμοποιείται εδώ και αιώνες στην ιατρική βιβλιογραφία και παράλληλα έχει γίνει κομμάτι του λεξιλογίου των περισσότερων λαών του πλανήτη. Πρόκειται για μια παγκόσμια αναγνωρίσιμη ετικέτα που αντιπροσωπεύει ένα σύνδρομο. Παρόλα αυτά, η μεταβλητότητα με την οποία χρησιμοποιείται η λέξη αυτή και οι ελιγμοι που επιστρατεύονται για τον ορισμό του άσθματος, παρομοιάζονται από μερικούς συγγραφείς, με τον ορισμό και τη χρήση αφηρημένων εννοιών όπως η αγάπη.16. Τρία θεμελιώδη ερωτήματα εξακολουθούν με επιδεξιότητα να κρύβονται από το φως της σύγχρονης ιατρικής έρευνας. Τι είναι άσθμα; Ποιός αναπτύσσει άσθμα και γιατί; Ποιοι παράγοντες προβλέπουν τις εξάρσεις και την απαντητικότητα της θεραπείας; Είναι εμφανές πως η απάντηση των τελευταίων δύο ερωτημάτων προϋποθέτει την απάντηση του πρώτου. Η έννοια του άσθματος ως ενιαίας νόσου, υποχωρεί συνεχώς. Καθώς νέα δεδομένα προστίθενται, τόσο περισσότερο αφαιρούν τη λάμψη της παραδοσιακά ιστορικής υπεραπλούστευσης της μίας και αδιαίρετης νόσου. Η συνεχής αποκάλυψη διαφορετικών κλινικών και παθογενετικών φαινοτύπων οδηγεί στο συμπέρασμα ότι το άσθμα αποτελεί μια έννοια που περικλείει διαφορετικές νόσους. Ο σύγχρονος ορισμός του άσθματος σύμφωνα με τη GINA17, είναι περιγραφικός και προσπαθεί να αθροίσει τα κλινικά, τα παθοφυσιολογικά και τα ανοσολογικά χαρακτηριστικά της νόσου: Το άσθμα είναι μια χρόνια φλεγμονώδης διαταραχή των αεραγωγών στην οποία συμμετέχουν πολλά είδη κυττάρων και μεσολαβητών. Η χρόνια φλεγμονή συνοδεύεται με βρογχική υπεραπαντητικότητα, που προκαλεί υποτροπιάζοντα επεισόδια συρρίτουσας αναπνοής, δύσπνοιας, αίσθημα βάρους ή περίσφιξης στο στήθος και βήχα, ιδιαίτερα την νύχτα ή νωρίς το πρωί. Αυτά τα συμπτώματα συνήθως συνδέονται με εκτεταμένη αλλά μεταβαλλόμενη στένωση των αεραγωγών η οποία αναστρέφεται, τουλάχιστον μερικώς, είτε αυτόματα είτε με θεραπεία. Η προσθήκη της έννοιας της φλεγμονής και η εξερεύνηση των μοριακών μηχανισμών της, αποτέλεσε σημαντικότατο επίτευγμα, με άμεση αντανάκλαση στη θεραπευτική στόχευση του άσθματος. Από την άλλη όμως, όχι μόνο είναι ιδιαίτερα δύσκολο να καταδειχθεί η φλεγμονώδης διαδικασία στην καθημερινή κλινική πράξη, αλλά μπορεί και να απουσιάζει από ορισμένους κλινικούς φαινοτύπους. Η Ευρωπαϊκή Ακαδημία Αλλεργιολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας (EAACI) σε συνεργασία με την Αμερικάνικη Ακαδημία (AAAAI) δεν συμπεριέλαβαν τη φλεγμονή στον ορισμό του παιδικού άσθματος. Σύμφωνα με την ομοφωνία PRACTALL, το άσθμα στα παιδιά ορίζεται ως: Επαναλαμβανόμενα επεισόδια απόφραξης αεραγωγών και διαλείποντα συμπτώματα αυξημένης βρογχικής υπεραπαντητικότητας σε εκλυτικούς παράγοντες όπως η άσκηση, η έκθεση σε αλλεργιογόνα και οι ιογενείς λοιμώξεις18. Οι ορισμοί πάντως των σύγχρονων ομοφωνιών έχουν επικριθεί έντονα για την πολυπλοκότητα και τη δυσχρηστία τους. Δεν είναι λίγοι αυτοί που αναπολούν τον ορισμό που έδωσε η πρώτη παιδιατρική ομοφωνία για το άσθμα19: Βήχας ή/και συριγμός στις περιπτώσεις που το άσθμα μοιάζει πιθανό και άλλες σπανιότερες διαγνώσεις έχουν αποκλειστεί. Αν και πεπαλαιωμένος ορισμός, χωρίς τη «σοφία» των σύγχρονων εξελίξεων, αντικατοπτρίζει την ουσία της καθημερινής κλινικής πραγματικότητας. Υπό το πρίσμα της αλλεργιολογικής νομενκλατούρας, το άσθμα που προκαλείται από ανοσολογικούς μηχανισμούς ονομάζεται αλλεργικό άσθμα. Όταν καταδεικνύεται ΙgE-μηχανισμός συνιστάται η χρήση του όρου ΙgE-μεσολαβούμενο άσθμα. Ανάλογα με την διάρκεια των συμπτωμάτων το άσθμα μπορεί να αναφέρεται ως διαλείπον ή επίμονο, ενώ η κατάταξή του σε ελεγχόμενο, μερικώς ελεγχόμενο και μη ελεγχόμενο είναι ιδιαίτερα χρήσιμη στην κλινική πράξη. Στη PRACTALL εισήχθη ο όρος ' άσθμα επαγώμενο απο αλλεργιόγονο ' (allergen-induced asthma), για να διαφοροποιήσει τις περιπτώσεις όπου παρότι υπάρχει IgE ευαισθητοποίηση τα συμπτώματα προκαλούνται απο άλλα αίτια. Μη-Αλλεργικό άσθμα: Αυτός είναι ο προτιμώμενος όρος για τον τύπο του άσθματος, στον οποίο δεν καταδεικνύεται ανοσολογικός μηχανισμός. Συνιστάται να μην χρησιμοποιούνται πλέον οι παλαιοί όροι "εξωγενές" και "ενδογενές" για την διάκριση μεταξύ της αλλεργικής και μη αλλεργικής υπο-ομάδας άσθματος. Ας σημειωθεί ότι με βάση βιοψίες που έγιναν σε ατοπικούς και μη ατοπικούς ασθματικούς, η τοπική φλεγμονή είναι πανομοιότυπη. Ρινίτιδα Ρινικά συμπτώματα που προκαλούνται από αντίδραση υπερευαισθησίας (πχ φτέρνισμα, καταρροή, ρινική συμφόρηση) ονομάζονται ρινίτιδα και όταν οφείλονται σε ανοσολογικό μηχανισμό ονομάζονται αλλεργική ρινίτιδα. Επειδή μεγάλο μέρος των περιπτώσεων της αλλεργικής ρινίτιδας οφείλονται σε IgE μηχανισμό, έχει επικρατήσει ο όρος να είναι σχεδόν ταυτόσημος με την IgE μεσολαβούμενη αλλεργική ρινίτιδα. Όταν τα συμπτώματα είναι εποχικά η ρινίτιδα ονομάζεται εποχική, ενώ όταν υπάρχει συμπτωματολογία όλο το χρόνο, ονομάζεται ολοετής. Σύμφωνα με την ARIA (Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma) προτείνεται η ταξινόμηση της αλλεργικής ρινίτιδας, ανάλογα με τη διάρκειά της, σε διαλείπουσα και επίμονη και, ανάλογα με τη βαρύτητά της, σε ήπια και μέτρια/σοβαρή20. Στις περιπτώσεις εκείνες που δεν καταδεικνύεται ανοσολογικός μηχανισμός, ή, για την ακρίβεια, μη συστηματικός IgE μηχανισμός, η ρινίτιδα ονομάζεται μη αλλεργική. Οι περιπτώσεις τοπικής παραγωγής IgE, ειδικά όταν συνδέονται με θετικές ρινικές προκλήσεις, δημιουργούν σύγχυση στην ορολογία, αλλά εφ’ όσον δεν συνοδεύονται από θετικές δερματικές δοκιμασίες ή ειδική IgE στον ορό, εξακολουθούν να κατατάσσονται στις μη αλλεργικές ρινίτιδες21 Στο μέλλον η ονοματολογία της ρινίτιδας θα πρέπει να επανεξεταστεί. Η αλλεργική ρινίτιδα πολύ συχνά συνοδεύεται από επιπεφυκίτιδα και ο όρος αλλεργική ρινοεπιπεφυκίτιδα θεωρείται δόκιμος. Η «ατοπική» κερατοεπιπεφυκίτιδα και η «vernal» κερατοεπιπεφυκίτιδα μπορούν εν μέρει να εξηγηθούν μέσω IgE μηχανισμών, αλλά η ακριβής κατάταξή τους απαιτεί περαιτέρω μελέτες22. Δερματίτιδα Σε αντίθεση με τους «κρυμμένους» βλενογόννους του αναπνευστικού και του γαστρεντερικού, στο δέρμα η φλεγμονή είναι άμεση, ορατή και προσβάσιμη. Η δερματολογία χρησιμοποιεί περιγραφικούς ορισμούς για την ονοματολογία των νοσημάτων της (πχ εκζεματοειδές, κοκκιωματώδες, νομισματοειδές, πορφυρικό κα). Η εντόπιση επίσης των δερματικών αλλοιώσεων χρησιμοποιείται για τον ορισμό τους (πχ καμπτικό ή εκτατικό). Η προσπάθεια σύνδεσης των αλλεργικών δερματικών παθήσεων με τους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς που τις διέπουν και η χρήση ενιαίας ορολογίας οδήγησε την Παγκόσμια Οργάνωση Αλλεργιολογίας στην πρόταση νέας ονοματολογίας και ταξινόμησης11. Ο γενικός όρος που χρησιμοποιείται για τις φλεγμονώδεις παθήσεις του δέρματος είναι δερματίτιδα. Σε αυτήν ανήκουν το έκζεμα, η εξ επαφής δερματίτιδα, καθώς και άλλες μορφές (πχ φωτοδερματίτιδα, σμηγματορροϊκή δερματίτιδα) (Διάγραμμα 3). Διάγραμμα 3: Ταξινόμηση Δερματίτιδας Οι χρόνιες φλεγμονώδεις παθήσεις του δέρματος με κοινά κλινικά/μορφολογικά χαρακτηριστικά και γενετικά διαταραγμένο φραγμό εντάσσονται κάτω από τη σκέπη του γενικότερου όρου έκζεμα. Η γενετικά καθοριζόμενη ευαισθησία του δέρματος, ως οργάνου στόχου, αποτελεί τη βάση του εκζέματος23. Τα ατοπικά παιδιά αναπτύσσουν φλεγμονή που κυριαρχείται από IgE σχετιζόμενη ανοσολογική αντίδραση. Στις περιπτώσεις αυτές το έκζεμα ονομάζεται ατοπικό. Όταν οι ανοσολογικοί μηχανισμοί είναι ασαφείς, θα πρέπει απλά να χρησιμοποιείται η λέξη έκζεμα. Όπως αναφέρθηκε εκτεταμένα, στην ανάλυση της έννοιας ατοπία, ο όρος ατοπικό έκζεμα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο στις περιπτώσεις αποδεδειγμένης IgE ευαισθητοποίησης. Όταν η φλεγμονή δεν συσχετίζεται με IgE αντισώματα, πρέπει να χρησιμοποιείται ο όρος μη ατοπικό έκζεμα. Η έννοια ατοπική δερματίτιδα που έχουμε όλοι στο μυαλό μας, παρουσιάζει αρκετά ετυμολογικά προβλήματα και δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται. Αν για παράδειγμα χρησιμοποιήσουμε τα 4 μείζονα κλασσικά κριτήρια των Hanifin και Rajka24 (απαιτούνται 3 μείζονα κριτήρια για τη διάγνωση) θα δούμε ότι ένα από αυτά είναι η ατοπία. Συνεπώς, μπορούμε να διαγνώσουμε ατοπική δερματίτιδα σε κάποιον χωρίς να είναι απαραίτητα ατοπικός (χρησιμοποιώντας τα υπόλοιπα 3 κριτήρια)! Τη σύγχυση αυτή προσπαθεί να επιλύσει η νέα ονοματολογία και ταξινόμηση. Επιπρόσθετα, η διάκριση του εκζέματος σε ατοπικό και μη ατοπικό έχει θεμελιώδη κλινική σημασία, αφ’ ενός σε ότι αφορά την αποφυγή υπεύθυνων αλλεργιογόνων, και από τη άλλη, επειδή τα παιδιά με μη ατοπικό έκζεμα έχουν λιγότερες πιθανότητες να αναπτύξουν άσθμα στη συνέχεια της ζωής τους.25 Η φλεγμονή του δέρματος που προκαλείται από επαφή με χημικές ουσίες μικρού μοριακού βάρους ονομάζεται δερματίτιδα εξ’ επαφής. Όταν η αντίδραση μεσολαβείται από ανοσολογικούς μηχανισμούς (που στη περίπτωση αυτή κυριαρχούν τα Th1 λεμφοκύτταρα), ονομάζεται αλλεργική δερματίτιδα26. Συστηματική έκθεση στις ουσίες αυτές μπορεί να προκαλέσει συστηματική αλλεργική εξ’ επαφής δερματίτιδα27. Στις περιπτώσεις που δεν εμπλέκεται ανοσολογικός μηχανισμός χρησιμοποιείται ο όρος μη αλλεργική εξ’ επαφής δερματίτιδα, αλλά και όροι όπως τοξική ή ερεθιστική δερματίτιδα εξ’ επαφής θεωρούνται έγκυροι. Κνίδωση Οι κνησμώδεις δερματικές βλάβες της κλασσικής κνίδωσης χαρακτηρίζονται από ταχεία έναρξη και αποδρομή. Τις περισσότερες φορές η διαπίστωση ανοσολογικού μηχανισμού είναι ιδιαίτερα δύσκολη. Η κνίδωση, πάντως, που προκαλείται από ανοσολογικούς μηχανισμούς (ανεξάρτητα από το αν είναι IgE μεσολαβούμενοι) ονομάζεται αλλεργική κνίδωση. Στην άλλη πλευρά του νομίσματος, στη μη αλλεργική κνίδωση, περιλαμβάνεται ένα μεγάλο κομμάτι της αποκαλούμενης «ιδιοπαθούς» κνίδωσης, τουλάχιστον μέχρι να αποδειχθεί κάποιος ανοσολογικός μηχανισμός. Πρόσφατες μελέτες αναδεικνύουν την ύπαρξη αυτοαντισωμάτων εναντίον του υποδοχέα υψηλής συγγένειας (FcεRI) σε αρκετούς ασθενείς με χρόνια ιδιοπαθή κνίδωση.28, 29. Η υποκατηγορία αυτή των αλλεργικών κνιδώσεων μπορεί να ονομάζεται και αυτοάνοση κνίδωση. Η κνίδωση που προκαλείται από τοπική επαφή με πρωτεϊνικά αλλεργιογόνα (πχ latex) και είναι IgE μεσολαβούμενη, ονομάζεται αλλεργική εξ’ επαφής κνίδωση. Τέλος, παρ’ ότι δεν συμπεριλαμβάνεται σε κανένα σύστημα ταξινόμησης ή ονοματολογίας, η διάκριση της κνίδωσης σε οξεία (< 6 εβδομάδες) και σε χρόνια (> 6 εβδομάδες) συνεχίζει να χρησιμοποιείται στην βιβλιογραφία και έχει σαφέστατα πρακτικά και κλινικά πλεονεκτήματα. Σε περίπτωση μάλιστα που συνοδεύεται από την ένδειξη του μηχανισμού που τη συνοδεύει (πχ οξεία αλλεργική κνίδωση ή χρόνια αυτοάνοση κνίδωση), μπορεί να δώσει σαφή εικόνα και πληροφορία. Αντιδράσεις σε τροφές- φάρμακα- υμενόπτερα Υπάρχουν καταστάσεις στις οποίες η ονοματολογία με βάση το όργανο-στόχο είναι ανεπαρκής, για να τις περιγράψει. Πολλά αλλεργιογόνα οδηγούν σε ποικιλία πολυσυστηματικών αντιδράσεων που δύσκολα ταξινομούνται με τα υπάρχοντα συστήματα. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις μετά τη λήψη τροφών ονομάζονται τροφική υπερευαισθησία. Όταν εμπλέκεται ανοσολογικός μηχανισμός ονομάζονται τροφική αλλεργία και όταν ο μηχανισμός είναι IgE μεσολαβούμενος ονομάζονται IgE μεσολαβούμενη τροφική αλλεργία. Σημειώνεται, ότι η ύπαρξη ειδικών IgG αντισωμάτων δεν έχει κλινική σημασία και συνήθως απλά υποδηλώνει προηγούμενη έκθεση στη συγκεκριμένη τροφή30 Οι φαρμακευτικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (αντιδράσεις υπερευαισθησίας) για τις οποίες υπάρχει απόδειξη ή ισχυρή υποψία ανοσολογικού μηχανισμού ονομάζονται φαρμακευτική αλλεργία. Η προσθήκη του όρου άμεση ή επιβραδυνόμενη περιγράφει την έναρξη των συμπτωμάτων και πιθανολογεί τον υποκείμενο μηχανισμό (πχ IgE ή Τ- λεμφοκύτταρα, αντίστοιχα). Οι IgE μεσολαβούμενες φαρμακευτικές αλλεργίες αποτελούν ένα πολύ μικρό κομμάτι των φαρμακευτικών υπερευαισθησιών . Σε κάθε περίπτωση η κατάδειξη του ανοσολογικού μηχανισμού είναι πολύ δύσκολη, ενώ ακόμα και οι δερματικές δοκιμασίες ή τα tests διέγερσης βασεοφίλων δεν είναι ικανές να απαντήσουν με σαφήνεια31. Η ίδια λογική της διάκρισης των όρων υπερευαισθησία, αλλεργία και IgE μεσολαβούμενη αλλεργία χρησιμοποιείται για την κατάταξη των αντιδράσεων των υμενοπτέρων. Αναφυλαξία Έναν αιώνα μετά την εισαγωγή του στην ιατρική, ο όρος αναφυλαξία χρησιμοποιείται πολύ συχνά με διαφορετικές έννοιες και χωρίς αυστηρά κριτήρια διάγνωσης. Σύμφωνα με την τελευταία ομοφωνία:32 • Η αναφυλαξία είναι μια σοβαρή αλλεργική αντίδραση με ταχύτατη έναρξη που μπορεί να προκαλέσει το θάνατο. • Παρουσιάζει μεγάλη ποικιλία κλινικών εκδηλώσεων • Είναι το αποτέλεσμα της απελευθέρωσης μεσολαβητών από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα. Τα κλινικά κριτήρια που απαιτούνται για τη διάγνωση της αναφυλαξίας δίνονται αναλυτικά στον πίνακα 3. Πίνακας 3. Κλινικά κριτήρια για τη διάγνωση της αναφυλαξίας Αναφυλαξία είναι πολύ πιθανή, όταν ισχύει τουλάχιστον ένα από τα 3 κριτήρια 1. Οξεία έναρξη (λεπτά έως λίγες ώρες) με συμμετοχή δέρματος, βλεννογόνων ή και των δύο (πχ πομφοί, flushing, αγγειοοίδημα χειλέων, γλώσσας) ΚΑΙ ΤΟΥΛΑΧΙΣΤΟΝ ΕΝΑ ΑΠΟ ΤΑ ΠΑΡΑΚΑΤΩ Α. Αναπνευστική δυσπραγία (πχ δύσπνοια, συριγμός) Β. Πτώση αρτηριακής πίεσης (ΑΠ) ή συμπτώματα υποτονίας, συγκοπής, ακράτειας 2. Δύο ή περισσότερα από τα παρακάτω όταν συμβαίνουν ταχέως μετά από έκθεση σε πιθανό αλλεργιογόνο για τον συγκεκριμένο ασθενή Α. Εμπλοκή δέρματος-βλεννογόνων Β. Αναπνευστική δυσπραγία Γ. Πτώση ΑΠ ή σχετιζόμενα συμπτώματα Δ. Επίμονα συμπτώματα από το γαστρεντερικό (κωλικοειδές κοιλιακό άλγος, έμετος) 3. Πτώση ΑΠ μετά από έκθεση σε γνωστό αλλεργιογόνο για το συγκεκριμένο ασθενή Α. Βρέφη και παιδιά: Χαμηλή συστολική ΑΠ (ανάλογα με την ηλικία) ή πτώση >30%. Β. Ενήλικες: Συστολική ΑΠ30% της συστολικής ΑΠ Οι αναφυλακτικές αντιδράσεις που δεν οφείλονται σε ανοσολογικό μηχανισμό δεν ονομάζονται πλέον αναφυλακτοειδείς, αλλά μη αλλεργικές συστηματικές αντιδράσεις. Η ανακάλυψη και η προσπάθεια οριοθέτησης των «παράξενων» αντιδράσεων του οργανισμού, οδήγησε τους πρωτοπόρους της ανοσολογίας και της αλλεργιολογίας στη δημιουργία νεολογισμών. Οι λέξεις αυτές που είναι εμπνευσμένες από την Αρχαία Ελληνική Γραμματεία, διατηρούνται στη βιβλιογραφία και επαναπροσδιορίζουν το νόημά τους κάτω από το φως των νέων εξελίξεων. Οι σύγχρονες ομοφωνίες προσπαθούν να επανακαθορίσουν τους ορισμούς της αλλεργίας και να δημιουργήσουν μια αυστηρή ορολογία που θα χρησιμοποιείται με τον ίδιο τρόπο και σε παγκόσμιο επίπεδο. Οι αμφισβητήσεις και οι περιρρέουσες δικαιολογίες, οδηγούν συχνά σε γόνιμες συζητήσεις, αλλά και σε στείρες αντιπαραθέσεις. Οι οπτικές γωνίες που αντιμετωπίζονται οι αλλεργικές παθήσεις είναι πολύ διαφορετικές και κατ’ επέκταση δημιουργούν τελείως διαφορετικές εκτιμήσεις για τους ορισμούς τους. Δεν πρέπει όμως να λησμονούμε, ότι κάθε τέτοια προσπάθεια πρέπει να έχει ως επίκεντρο τη βελτίωση της ιατρικής επιστήμης και κατ’ επέκταση τη βελτίωση των παρεχόμενων υπηρεσιών στους ασθενείς μας. Οποιαδήποτε προσπάθεια νέων ορισμών και ορολογιών θα πρέπει να είναι εναρμονισμένη με τα λόγια του Αριστοτέλη: Έχουμε καθήκον να δημιουργούμε καινούργια ονόματα, εάν αυτό υποδηλώνει ένα καινούργιο είδος ή έννοια με διακριτές ειδικές ιδιότητες. Διαφορετικά, η προσπάθειά μας είναι άκαρπη. (Αριστοτέλης, Ρητορική, τόμος Γ΄) Βιβλιογραφία 1. Ομηρος. ΙΛΙΑΔΑ. Vol Ραψωδία Ο, Γραμμή 241. Aρχαία Ελλάδα; 8ος αιώνας πΧ. 2. Waltari M. The Romans: The Memoirs of Minutus Lausus. New York: Putnam; 1963. 3. De Weck A. A short history of allergological disease and consepts. In: Kay B, ed. Allergy. Oxford: Blackwell; 1997:3-22. 4. Shakespeare W. King Richard The Third. Vol Act 5, scene 4; 1591. 5. Blackley C. Experimental researches on the cause and nature of hay fever. London: Balliere, Tindall & Cox; 1873. 6. Richet C. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1913. Available at: http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1913/richet-lecture.html. Accessed 18/12/2008. 7. Coca AF, Cooke R. On the classification of the phenomena of hypersensitiveness. J. Immunol. 1923;8:163-182. 8. Coombs R, Gell P. The clacification of allergic reactions underlying disease. Clinical aspects of immunology. Phladelphia: Davis; 1963:317. 9. Bennich HH, Ishizaka K, Johansson SG, Rowe DS, Stanworth DR, Terry WD. Immunoglobulin E: a new class of human immunoglobulin. Immunology. Sep 1968;15(3):323-324. 10. Johansson SG, Hourihane JO, Bousquet J, et al. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force. Allergy. Sep 2001;56(9):813-824. 11. Johansson SG, Bieber T, Dahl R, et al. Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clin Immunol. May 2004;113(5):832-836. 12. Gots RE, Hamosh TD, Flamm WG, Carr CJ. Multiple chemical sensitivities: a symposium on the state of the science. Regul Toxicol Pharmacol. Aug 1993;18(1):61-78. 13. Szczeklik A. Mechanism of aspirin-induced asthma. Allergy. Jun 1997;52(6):613-619. 14. Hedin H, Richter W, Ring J. Dextran-induced anaphylactoid reactions in man: role of dextran reactive antibodies. Int Arch Allergy Appl Immunol. 1976;52(1-4):145-159. 15. Pepys J, Jenkins PA, Festenstein GN, Gregory PH, Lacey ME, Skinner FA. Farmer's Lung. Thermophilic Actinomycetes as a Source of "Farmer's Lung Hay" Antigen. Lancet. Sep 21 1963;2(7308):607-611. 16. Gross NJ. What is this thing called love? --or, defining asthma. Am Rev Respir Dis. Feb 1980;121(2):203-204. 17. From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2007. Available from: http://www.ginasthma.org. 18. Bacharier LB, Boner A, Carlsen KH, et al. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy. Jan 2008;63(1):5-34. 19. Warner JO, Gotz M, Landau LI, et al. Management of asthma: a consensus statement. Arch Dis Child. Jul 1989;64(7):1065-1079. 20. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen). Allergy. Apr 2008;63 Suppl 86:8-160. 21. Bousquet J, Fokkens W, Burney P, et al. Important research questions in allergy and related diseases: nonallergic rhinitis: a GA2LEN paper. Allergy. Jul 2008;63(7):842-853. 22. Jun J, Bielory L, Raizman MB. Vernal conjunctivitis. Immunol Allergy Clin North Am. Feb 2008;28(1):59-82, vi. 23. Bieber T. Atopic dermatitis. N Engl J Med. Apr 3 2008;358(14):1483-1494. 24. Hanifin JM, Rajka G. Diagnostic features of atopic dermatitis. Acta Derm Venereol Suppl (Stockh). 1980;92:44-47. 25. Novembre E, Cianferoni A, Lombardi E, Bernardini R, Pucci N, Vierucci A. Natural history of "intrinsic" atopic dermatitis. Allergy. May 2001;56(5):452-453. 26. Mortz CG, Andersen KE. New aspects in allergic contact dermatitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol. Oct 2008;8(5):428-432. 27. Jacob SE, Zapolanski T. Systemic contact dermatitis. Dermatitis. Jan-Feb 2008;19(1):9-15. 28. Sabroe RA, Fiebiger E, Francis DM, et al. Classification of anti-FcepsilonRI and anti-IgE autoantibodies in chronic idiopathic urticaria and correlation with disease severity. J Allergy Clin Immunol. Sep 2002;110(3):492-499. 29. Boguniewicz M. The autoimmune nature of chronic urticaria. Allergy Asthma Proc. Sep-Oct 2008;29(5):433-438. 30. Ortolani C, Bruijnzeel-Koomen C, Bengtsson U, et al. Controversial aspects of adverse reactions to food. European Academy of Allergology and Clinical Immunology (EAACI) Reactions to Food Subcommittee. Allergy. Jan 1999;54(1):27-45. 31. Demoly P, Pichler W, Pirmohamed M, Romano A. Important questions in Allergy: 1--drug allergy/hypersensitivity. Allergy. May 2008;63(5):616-619. 32. Sampson HA, Munoz-Furlong A, Campbell RL, et al. Second symposium on the definition and management of anaphylaxis: summary report--Second National Institute of Allergy and Infectious Disease/Food Allergy and Anaphylaxis Network symposium. J Allergy Clin Immunol. Feb 2006;117(2):391-397.
Social share

Αρχειοθέτηση

Our website is protected by DMC Firewall!