Εισαγωγή
Τα β-λακταμικά αντιβιοτικά περιλαμβάνουν τις πενικιλλίνες, τις αμινοπενικιλλίνες, τις κεφαλοσπορίνες, τις καρβαπενέμες και τις μονομπακτάμες. Είναι ετεροκυκλικές ουσίες, μικρού μοριακού βάρους, που χαρακτηρίζονται από ένα κοινό δομικό β-λακταμικό δακτύλιο. Διαθέτουν ισχυρή τάση σύνδεσης με μακρομόρια, όπως είναι οι πρωτεΐνες του σώματος, και δημιουργούν συμπλέγματα απτίνης-φορέα, ικανά να προκαλέσουν ανοσολογικές αντιδράσεις. (Εικόνα 1)
Εικόνα 1: Χημική δομή πενικιλλινών και κεφαλοσπορινών
Τα τελευταία 50 χρόνια, η χρήση των αντιβιοτικών έχει διαφοροποιηθεί σημαντικά και η χρήση της βενζυλπενικιλλίνης έχει σε μεγάλο βαθμό αντικατασταθεί από την αμοξυκιλλίνη και τις κεφαλοσπορίνες. Παρά τις διαφορές αυτές τα β-λακταμικά αντιβιοτικά παραμένουν τα συχνότερα αίτια φαρμακευτικών αλλεργικών αντιδράσεων
Επιδημιολογία
Η πιθανότητα αλλεργικής αντίδρασης στην πενικιλλίνη είναι περίπου 2% σε κάθε σχήμα θεραπείας. Πιο συχνές απ’ αυτές είναι τα εξανθήματα, συνήθως κηλιδοβλατιδώδη ή κνιδωτικά. Η συχνότητα συστηματικών αναφυλακτικών αντιδράσεων έχει εκτιμηθεί ότι είναι περίπου 0,01-0,05% (1-5/10.000) για άτομα που υποβάλλονται σε θεραπεία με πενικιλλίνη. Οι θανατηφόρες αντιδράσεις είναι ασυνήθεις και ο κίνδυνος θανάτου από αναφυλαξία στην πενικιλλίνη είναι της τάξεως 0,002 % (ένας θάνατος ανά 50.000 -75.000 άτομα που θεραπεύονται με πενικιλλίνη).
Η πιθανότητα αναφυλακτικών αντιδράσεων στις κεφαλοσπορίνες είναι ακόμα μικρότερη, αλλά θάνατοι μετά από χορήγηση κεφαλοσπορίνης έχουν αναφερθεί.
Προδιαθεσικοί Παράγοντες
Ο σημαντικότερος παράγοντας κινδύνου φαρμακευτικής αντίδρασης είναι το ιστορικό προηγουμένης αλλεργικής αντίδρασης σε αυτό ή σε άλλο, χημικά συγγενές φάρμακο. Ένα άτομο με ιστορικό προηγούμενης αλλεργικής αντίδρασης στην πενικιλλίνη έχει έξι φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξει αντίδραση σε επόμενη έκθεση, από ένα άτομο με αρνητικό ιστορικό.
Η οδός χορήγησης είναι ένας άλλος παράγοντας, που έχει συσχετισθεί με αύξηση της συχνότητας και της σοβαρότητας της αντίδρασης στην πενικιλλίνη. Θάνατοι από αναφυλαξία στην πενικιλλίνη έχουν κυρίως αναφερθεί σε άτομα πού την έλαβαν παρεντερικά.
Ο χρόνος που έχει μεσολαβήσει από την προηγούμενη αντίδραση είναι ιδιαίτερα σημαντικός. Έτσι, ασθενής που έχει παρουσιάσει αντίδραση αμέσου τύπου στην πενικιλλίνη, έχει πιθανότητα 90% να διατηρεί στον πρώτο χρόνο IgE αντισώματα έναντι της πενικιλλίνης και κατά συνέπεια μεγάλη πιθανότητα να εκδηλώσει κλινική αντίδραση σε επαναχορήγηση της στο διάστημα αυτό. Μετά δέκα χρόνια η πιθανότητα αυτή μειώνεται στο 20-30%.
Αν και αντιδράσεις συμβαίνουν σε όλο το φάσμα των ηλικιών, ενήλικες 20 έως 49 ετών φαίνεται ότι βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο. Η παρατήρηση αυτή αντανακλά διαφορές στην ανοσοαπάντηση που εξαρτώνται από την ηλικία.
Γενετικοί και οικογενείς παράγοντες παίζουν μικρό ρόλο στην αλλεργία στα β-λακταμικά αντιβιοτικά. Πάντως, μία πρόσφατη μελέτη δείχνει ότι παιδιά με γονείς που αναφέρουν αλλεργία σε αντιβιοτικά έχουν 15 φορές πιθανότητα να παρουσιάζουν αλλεργία σε αντιβιοτικά. Σημειώνεται η έλλειψη δερματικών δοκιμασιών και προκλήσεων στη μελέτη αυτή. Ως προς τη συχνότητα των αλλεργικών αντιδράσεων στην πενικιλλίνη κατά φύλο δεν φαίνεται να υπάρχει σημαντική διαφορά.
Η ατοπία δεν φαίνεται να αυξάνει την πιθανότητα αντίδρασης στην πενικιλλίνη. Πάντως, τα άτομα με άσθμα κινδυνεύουν να παρουσιάσουν σοβαρότερη μορφή αντίδρασης.
Η παρουσία συνοδών λοιμώξεων μέσω τροποποίησης της ανοσοαπάντησης επηρεάζει την έκφραση των φαρμακευτικών αντιδράσεων. Αν και οι ανοσολογικοί μηχανισμοί παραμένουν αδιευκρίνιστοι, τέτοιες συσχετίσεις έχουν περιγραφεί κυρίως, για μη IgE μεσολαβούμενες αντιδράσεις δερματικών εξανθημάτων. Χαρακτηριστικό παράδειγμα η χορήγηση αμπικιλλίνης σε ασθενείς με λοιμώδη μονοπυρήνωση.
Κλινικές εκδηλώσεις
Ανάλογα με το χρόνο αντίδρασής τους διακρίνονται 3 κατηγορίες:
Η άμεση αντίδραση συμβαίνει μέσα στην πρώτη ώρα από τη χορήγηση του φαρμάκου με τη μορφή αντίδρασης τύπου I.
Η ενδιάμεση αντίδραση εμφανίζεται 1-72 ώρες μετά τη χορήγηση και σχεδόν πάντοτε εκδηλώνεται ως κνίδωση
Τέλος, η όψιμη αντίδραση αρχίζει μετά τις 72 ώρες από την έναρξη της θεραπείας και περιλαμβάνει κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, φαρμακευτικό πυρετό, αιματολογικές διαταραχές, νεφρίτιδα, ορονοσία, αποφολιδοτική δερματίτιδα και σύνδρομο Stevens Johnson.
Αυτή η κατάταξη είναι χρήσιμη γιατί πιθανολογεί τους ανοσολογικούς μηχανισμούς που ενέχονται στην αντίδραση και εκτιμά τη σοβαρότητα των κλινικών εκδηλώσεων.
Οι περισσότερες πληροφορίες για τις κλινικές εκδηλώσεις των αλλεργικών αντιδράσεων προέρχονται από δεδομένα για την πενικιλλίνη, οι οποίες φαίνεται να είναι παρόμοιες για τα περισσότερα β-λακταμικά αντιβιοτικά.
Αναφυλαξία. Οι αναφυλακτικές αντιδράσεις οφείλονται στην αλληλεπίδραση του αντιβιοτικού με ειδικά IgE αντισώματα στην επιφάνεια των ιστικών μαστοκυττάρων ή των βασεοφίλων. (αντίδραση τύπου Ι) Οι μεσολαβητές που απελευθερώνονται προκαλούν αγγειοδιαστολή, υπόταση, λαρυγγικό οίδημα, βρογχόσπασμο, κνίδωση, αγγειοοίδημα και περιστασιακά σοβαρή ναυτία, έμετο, κοιλιακό άλγος και διάρροια. Οι αντιδράσεις αυτού του τύπου συμβαίνουν έως μια ώρα από τη χορήγηση του φαρμάκου. Η έναρξη απειλητικών για τη ζωή αντιδράσεων μετά την πρώτη ώρα είναι πολύ σπάνια. Σπανίως η ημιπενέμη και η προκαϊνική πενικιλλίνη εάν χορηγηθούν ταχέως, μπορεί να προκαλέσουν μη ανοσολογική αντίδραση που μιμείται την αναφυλαξία (αναφυλακτοειδής).
Κνίδωση – Αγγειοοίδημα. Κνίδωση ή αγγειοοίδημα είναι δυνατόν να συμβούν σε οποιοδήποτε χρόνο από τη χορήγηση των β-λακταμικών αντιβιοτικών. Η πολύ πρώιμη έναρξη, μέσα σε λεπτά από τη χορήγηση, ακόμη και όταν λείπουν άλλα συμπτώματα, δυνατόν να αποτελεί εύρημα αναφυλακτικής αντίδρασης. Σε μερικά πολύ ευαίσθητα άτομα, η κνίδωση και το αγγειοοίδημα πιθανόν να χρονίζουν, λόγω έκθεσης του ασθενούς σε πολύ μικρά ποσά συγκεκαλυμμένης πενικιλλίνης στις τροφές.
Μη κνιδωτικά εξανθήματα.
Το δέρμα είναι το όργανο που εμπλέκεται πιο συχνά σε φαρμακευτικές, επιβραδυνόμενου τύπου (μη ΙgE μεσολαβούμενες) αντιδράσεις. Ευαισθητοποιημένα CD4+, CD8+ και CLA+ λεμφοκύτταρα ευθύνονται για την ανοσοπαθογένεια των περισσότερων περιπτώσεων δερματικών εξανθημάτων.
Το κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα είναι η πιο συχνή αλλεργική αντίδραση των β-λακταμικών αντιβιοτικών. Εμφανίζεται συνήθως περί την έβδομη ημέρα από τη χορήγηση του αντιβιοτικού, είναι δυνατόν όμως να εμφανιστεί και μέσα σε 1-2 ημέρες ή αντίθετα μετά παρέλευση μερικών εβδομάδων..
Η αποφολιδοτική δερματίτιδα, το σύνδρομο Stevens-Johnson και η τοξική επιδερμονεκρόλυση είναι πολύ σπάνιες αλλά σοβαρότατες μορφές αλλεργίας στα β-λακταμικά αντιβιοτικά.
Σταθερό φαρμακευτικό εξάνθημα, εμφανίζεται κυρίως με τη λήψη πενικιλλίνών, χαρακτηρίζεται από μια ή περισσότερες κυκλοτερείς ή ωοειδείς πλάκες, που σαφώς διαχωρίζονται μεταξύ τους και εμφανίζονται στην ίδια θέση κάθε φορά που χορηγείται το αντιβιοτικό.
Εξάνθημα αμπικιλλίνης-αμοξικιλλίνης. Ο μηχανισμός με τον οποίο προκαλείται το κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα μετά από λήψη αμπικιλλίνης ή αμοξικιλλίνης διαφέρει από των άλλων β-λακταμικών αντιβιοτικών. Εμφανίζεται στο 5-9,5 % των θεραπευομένων ασθενών έναντι του 2 – 2,7% με άλλα β-λακταμικά αντιβιοτικά. Εάν μάλιστα ο ασθενής πάσχει από λοιμώδη μονοπυρήνωση, η επίπτωση του αυξάνεται στο 70-100%. Παρόμοιο εξάνθημα παρατηρείται στο 60-70% των ασθενών με χρόνια λεμφοβλαστική λευχαιμία. Επίσης, η επίπτωση είναι αυξημένη σε ασθενείς με υπερουριχαιμία και λήψη αλλοπουρινόλης. Παρά τις εκτεταμένες μελέτες, η ανοσολογική βάση του μεγάλου αυτού αριθμού των αντιδράσεων στην αμπικιλλίνη και στην αμοξυκιλλίνη παραμένει αμφισβητήσιμη.
Κυτταροπενίες προκαλούμενες με ανοσολογικό μηχανισμό. Η πενικιλλίνη και τα παράγωγά της, κυρίως όταν χορηγούνται σε μεγάλες δόσεις, συνδέονται με την επιφάνεια των ερυθροκυττάρων, των λευκοκυττάρων και των αιμοπεταλίων, χωρίς όμως στις περισσότερες περιπτώσεις το γεγονός αυτό να έχει κλινική σημασία. Περίπου 3% των ασθενών που υποβάλλονται σε θεραπεία με πενικιλλίνη σε δόση 10-20 εκατομμύρια μονάδες ημερησίως αναπτύσσει θετική την άμεση αντίδραση Goombs. Η συχνότητα θετικοποίησης της αντίδρασης με τις κεφαλοσπορίνες είναι παρόμοια, πολύ σπάνια όμως οι κεφαλοσπορίνες προκαλούν αιμολυτική αναιμία.
Η λευκοπενία και η ουδετεροπενία που προκαλούνται από τα αντιβιοτικά, φαίνεται να εξαρτώνται τόσο από τη δόση όσο και από τη διάρκεια χορήγησης. Η συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας σε χορήγηση πενικιλλίνης ή κεφαλοσπορινών για βραχύ χρονικό διάστημα είναι 0,1%, όταν όμως χορηγούνται υψηλές δόσεις για μεγαλύτερο των 10 ημερών χρονικό διάστημα, η συχνότητά ανέρχεται σε 5-15 %. Η εκδήλωση θρομβοπενίας είναι σπάνια. Υψηλές δόσεις πενικιλλίνης και τικαρσιλλίνης μπορεί να προκαλέσουν δευτεροπαθώς αιμορραγία, διότι διαταράσσουν τη λειτουργικότητα των αιμοπεταλίων.
Αντιδράσεις ανοσοσυμπλεγμάτων. Οι αντιδράσεις ανοσοσυμπλεγμάτων (τύπου ορονοσίας) οφείλονται στο σχηματισμό συμπλόκων του φαρμάκου με αντισώματα τύπου IgG και IgM. Τα συμπτώματα εμφανίζονται συνήθως σε 7-10 ημέρες από την έναρξη της θεραπείας και περιλαμβάνουν πυρετό, αδιαθεσία, λεμφαδενοπάθεια, μυαλγίες, αρθραλγίες, αρθρίτιδα και κνιδωτικό ή κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα. Αιματουρία και πρωτεϊνουρία μπορεί να συμβούν από εναπόθεση των ανοσοσυμπλεγμάτων στο σπείραμα.
Η κεφακλόρη έχει συνδεθεί πιο στενά με αντίδραση τύπου ορονοσίας, που χαρακτηρίζεται από πολύμορφο ερύθημα, αρθρίτιδα και αρθραλγίες και λιγότερο συχνά από λεμφαδενοπάθεια και πρωτεϊνουρία. Οι αντιδράσεις αυτές δεν είναι IgE τύπου και ίσως οφείλονται σε κάποιο συγγενές μεταβολικό έλλειμμα των ασθενών αυτών. Τα συμπτώματα συνήθως υποχωρούν μετά παρέλευση λίγων ημερών έως μερικών εβδομάδων από τη διακοπή του αντιβιοτικού. Σημειώνεται ότι οι αντιδράσεις τύπου ορονοσίας από κεφακλόρη συμβαίνουν σχεδόν αποκλειστικά σε παιδιά. Αν και υπάρχει διχογνωμία, φαίνεται ότι η χορήγηση άλλων β- λακταμικών σε αυτά τα παιδιά είναι ασφαλής.
Ηωσινοφιλία. Η αύξηση των ηωσινοφίλων κατά τη θεραπεία με β-λακταμικά αντιβιοτικά είναι συχνό εύρημα. Οι κεφαλοσπορίνες προκαλούν ηωσινοφιλία στο 3-10 % των θεραπευομένων, η αζτρεονάμη στο 1 % και η ημιπενέμη στο 1,3%. Η ηωσινοφιλία δεν αποτελεί επαρκή αιτία για διακοπή του αντιβιοτικού. Υποδηλώνει υπερευαισθησία στο φάρμακο και ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά για ανάπτυξη άλλων ευρημάτων και συμπτωμάτων.
Διάμεση νεφρίτιδα. Η εκδήλωση αυτή έχει συνδεθεί με τη χρήση της μεθικιλλίνης. Η ελάττωση της χρήσης αυτού του αντιβιοτικού, μείωσε σημαντικά τη συχνότητα της. Η νεφρίτιδα στις περισσότερες περιπτώσεις συνοδεύεται από πυρετό, εξάνθημα και ηωσινοφιλία. Συνήθως είναι αναστρέψιμη, εάν το αντιβιοτικό διακοπεί αμέσως.
Πυρετός. Ο πυρετός, ως ανοσολογική αντίδραση σε ένα αντιβιοτικό, είναι δύσκολο να διαγνωσθεί, καθώς όλοι οι ασθενείς που παίρνουν αντιβιοτικό θεραπεύονται για λοίμωξη, η οποία επίσης προκαλεί πυρετό. Εάν όμως ο πυρετός εκδηλωθεί σε ένα απύρετο ασθενή, υπό θεραπεία με β-λακταμικό αντιβιοτικό και συνήθως μεταξύ 7ης και 10ης ημέρας, τότε υπεύθυνο για τον πυρετό πιθανότατα είναι το αντιβιοτικό. Το ύψος και ο τύπος του πυρετού δεν συμβάλλουν στη διευκρίνιση του αιτίου, ενώ η καλή γενική κατάσταση του ασθενούς, παρά το ύψος του πυρετού, αποτελεί χρήσιμο διαγνωστικό κριτήριο. Ηωσινοφιλία συνυπάρχει στο 22% των περιπτώσεων φαρμακευτικού πυρετού, ενώ εξανθήματα στο 18%. Ο φαρμακευτικός πυρετός υποχωρεί εντός 24 – 48 ωρών από τη διακοπή του β-λακταμικού αντιβιοτικού.
Ο μηχανισμός πρόκλησης πυρετού δεν είναι ακριβώς γνωστός, ίσως όμως να ευθύνεται η ελευθέρωση από ευαισθητοποιημένα μονοκύτταρα ιντερλευκίνης 1, η οποία δρα ως πυρετογόνο
Δομή και ανοσοχημικά χαρακτηριστικά
Τα αντιβιοτικά, ουσίες μικρού μοριακού βάρους, γίνονται ανοσογόνα μόνο εάν συνδεθούν με πρωτεΐνες. Μεταξύ των β-λακταμικών αντιβιοτικών οι πενικιλλίνες έχουν μελετηθεί εκτενώς και αποτελούν πρότυπο υπόδειγμα της φαρμακευτικής αλλεργίας. Ο β-λακταμικός και ο θειαζολιδικός δακτύλιος αποτελούν τη βάση της δομής όλων των πενικιλινών οι οποίες διακρίνονται μεταξύ τους από τη φύση της πλάγιας αλυσίδας (ομάδα R-). Οι κεφαλοσπορίνες αποτελούνται από ένα β-λακταμικό και ένα διϋδροθειαζιδικό δακτύλιο και διακρίνονται μεταξύ τους από τις πλάγιες αλυσίδες του β-λακταμικού δακτυλίου (ομάδα R1-) και του διϋδροθειαζιδικού δακτυλίου (ομάδα R2-). Στην εικόνα 1 φαίνονται χαρακτηριστικά, τόσο η χημικές δομές, όσο και η στερεοτακτική θέση των ατόμων των β-λακταμικών αντιβιοτικών.
Παρά τις εκτεταμένες ανοσοχημικές μελέτες μόνο για ελάχιστα β- λακταμικά αντιβιοτικά έχουν ταυτοποιηθεί οι ακριβείς αντιγονικοί καθοριστές. Φαίνεται πάντως ότι τόσο οι δομικοί δακτύλιοι όσο και οι πλάγιες αλυσίδες (R-, R1-, R2-) παίζουν εξέχοντα ρόλο.
Με βάση τις τροποποιήσεις του β-λακταμικού δακτυλίου κατά τον καταβολισμό των β-λακταμικών αντιβιοτικών και το σημείο σύνδεσης με την πρωτεΐνη φορέα, οι αντιγονικοί καθοριστές έχουν χαρακτηριστεί ως “μείζων” και “ελάσσονες”. Περίπου 95% των μεταβολιτών της πενικιλλίνης που συνδέονται με πρωτεΐνες ανήκουν στο πενικιλλοϋλικό οξύ, το οποίο αποτελεί το μόνο εκπρόσωπο του “μείζονα ” αντιγονικού καθοριστή. Ευθύνεται για το 75% των αλλεργικών αντιδράσεων που προκαλούνται με ΙgE ανοσολογικό μηχανισμό.
Ως “ελάσσονες” αντιγονικοί καθοριστές χαρακτηρίζεται ετερογενής ομάδα παραγώγων της πενικιλλίνης, η οποία περιλαμβάνει το πενικιλλοϊκό, πενιλλοϊκό, πενικιλλοϋλαμίνη, πεναμαλδικό, πεναλδικό, D-πενικιλλαμίνη, πενικοϋλιο. Μερικοί από αυτούς τους καθοριστές ευθύνονται για αντιδράσεις υπερευαισθησίας αμέσου τύπου και είναι μείζονος κλινικής σημασίας, διότι συνδέονται με πολύ σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις.
Το φάσμα των αντιγονικών καθοριστών μπορεί να περιλαμβάνει ολόκληρο το μόριο, την πλάγια άλυσο χωριστά, το β-λακταμικό δακτύλιο, το θειαζολιδικό δακτύλιο (ή τον διϋδροθειαζιδικό για τις κεφαλοσπορίνες) ή οποιοδήποτε από τους παραπάνω συνδυασμούς. Όπως είναι προφανές, ανάπτυξη αντισωμάτων έναντι κοινών δομών θα οδηγήσει αναπόφευκτα στην ανάπτυξη ευρέων διασταυρούμενων αντιδράσεων, ενώ η επιλεκτική ευαισθησία σε πλάγιες αλυσίδες θα οδηγήσει σε μονοευαισθησία ή μεμονωμένες διασταυρούμενες αντιδράσεις. Το θέμα των διασταυρούμενων αντιδράσεων μεταξύ των διαφόρων κατηγοριών των β-λακταμικών αντιβιοτικών παραμένει ανοικτό μέχρι σήμερα. Γενικά οι ιμιπενέμη θεωρείται ότι διαθέτει εκτεταμένη διασταρούμενη αντιδραστικότητα και πρέπει να αποφεύγεται από τους ασθενείς με αλλεργία στην πενικιλλίνη ενώ η αζτρεονάμη θεωρείται απόλυτα ασφαλής. Με τις κεφαλοσπορίνες τα πράγματα είναι πολύ περισσότερο συγκεχυμένα σε ότι αφορά τη βιβλιογραφία αφού το ποσοστό από το 10-15% που αναφέρονταν τις προηγούμενες δεκαετίες έχει πέσει στο 1-3%. Όλοι πάντως συμφωνούν ότι οι κεφαλοσπορίνες έχουν μικρότερα ποσοστά διασταυρούμενης αντιδραστικότητας σε όσο νεώτερη γενιάς ανήκουν. Δεν πρέπει πάντως να ξεχνάμε ότι θάνατοι σε πρώτη χορήγηση κεφαλοσπορίνης είναι καταγεγραμμένοι σε ασθενείς με αλλεργία στην πενικιλλίνη. Στον πίνακα 1, φαίνονται οι κοινές πλάγιες αλυσίδες των συχνότερα χρησιμοποιούμενων β-λακταμικών αντιβιοτικών.
Πίνακας 1: Συσχέτιση πλάγιων αλυσίδων β-λακταμικών αντιβιοτικών (1 ή 2 = όμοιες πλάγιες αλυσίδες)
Αμοξυκιλλίνη Αμπικιλλίνη Αζτρεονάμη Βενζυλπενικιλλίνη Κεφακλόρη Κεφαδροξίλη Κεφαμανδόλη Κεφαζολίνη Κεφεπίμη Κεφιξίμη Κεφοταξίμη Κεφοξιτίνη Κεφποδοξίμη Κεφταζιδίμη Κεφτριαξόνη Κεφουροξίμη Κεφαλοριδίνη Κεφαλοθίνη Ιμιπενέμη Λορακαρμπέφη Μεροπενέμη
Αμοξυκιλλίνη 1 1
Αμπικιλλίνη 1 1 1
Αζτρεονάμη 1
Βενζυλπενικιλλίνη
Κεφακλόρη 1 2
Κεφαδροξίλη 1
Κεφαμανδόλη
Κεφαζολίνη
Κεφεπίμη 1
Κεφιξίμη
Κεφοταξίμη 1
Κεφοξιτίνη 1 1 1
Κεφποδοξίμη 1
Κεφταζιδίμη 1
Κεφτριαξόνη 1
Κεφουροξίμη 1
Κεφαλοριδίνη 1 1
Κεφαλοθίνη 1 1
Ιμιπενέμη
Λορακαρμπέφη 1 2
Μεροπενέμη
Διάγνωση
Ιστορικό
Για τη διαγνωστική προσέγγιση του ασθενούς που παρουσίασε αντίδραση μετά τη χορήγηση β-λακταμικού αντιβιοτικού, είναι απαραίτητο αρχικά να γίνει προσπάθεια χαρακτηρισμού της αντίδρασης όσον αφορά την ανοσοπαθολογική της κατάταξη, με βάση τη συσχέτιση του χρόνου έναρξης χορήγησης του φαρμάκου και του χρόνου εκδήλωσης των κλινικών συμπτωμάτων. Χρήσιμες πληροφορίες επίσης αποτελούν αυτές που αφορούν τη συνοδό νόσο και την τυχόν λήψη άλλων σκευασμάτων (πχ NSAIDs), τη δόση του φαρμάκου, τη διάρκεια της θεραπείας, την προηγούμενη έκθεση σε αυτό ή άλλο παρόμοιο φάρμακο, τον επηρεασμό ή μη της κλινικής εικόνας από τη διακοπή του φαρμάκου, και το αποτέλεσμα τυχαίας μεταγενέστερης λήψης. Η πληροφορία της ασφαλούς λήψης άλλων ομάδων αντιβιοτικών κατά το παρελθόν είναι ιδιαίτερα χρήσιμη για τη μελλοντική επιλογή σκευασμάτων.
΄Αν και το ιστορικό είναι μέσο τεράστιας σημασίας για τη διάγνωση, τις περισσότερες φορές οι πληροφορίες που παίρνονται είναι ασαφείς. Πολλά άτομα με ιστορικό αλλεργικής αντίδρασης στις β-λακτάμες δεν ενθυμούνται το όνομα του αντιβιοτικού (π.χ. πενικιλλίνη ή αμοξικιλλίνη ) στο οποίο παρουσίασαν την αντίδραση, τον τύπο της αντίδρασης, τον αριθμό των ημερών που έλαβαν το φάρμακο πριν παρουσιάσουν την αλλεργική αντίδραση ή για ποιο λόγο έλαβαν το φάρμακο. Συχνά επίσης άτομα χαρακτηρίζονται σαν αλλεργικοί στην πενικιλλίνη χωρίς αυτό να πιστοποιείται ούτε από διαγνωστικά test ούτε από προκλήσεις με αποτέλεσμα τον αποκλεισμό τους από τη λήψη των πολύ σημαντικών φαρμάκων
Δερματικές δοκιμασίες
Οι δερματικές δοκιμασίες αποτελούν την πιο γρήγορη, οικονομική και ευαίσθητη μέθοδο για τη διάγνωση αντιδράσεων που προκαλούνται με ΙgE ανοσολογικό μηχανισμό. Αλλεργιογόνα για δερματικές δοκιμασίες υπάρχουν στο εμπόριο για το “μείζονα” (PPL) και τους “ελάσσονες” (MDMs) καθοριστές της πενικιλλίνης.
Σε άτομα που αναφέρουν ιστορικό αλλεργίας στην πενικιλλίνη θα πρέπει να γίνεται δερματική δοκιμασία νυγμού με PPL και MDMs και σε αρνητικό αποτέλεσμα να ακολουθεί ενδοδερμική δοκιμασία
Η δερματική δοκιμασία σε άτομα με ιστορικό αλλεργίας στην πενικιλλίνη είναι ασφαλής. Η συχνότητα αντίδρασης στη δοκιμασία μικρότερη από 1% χωρίς καμία περιγραφή σοβαρών αντιδράσεων, εφόσον η δοκιμασία γίνεται σύμφωνα με το προτεινόμενο πρωτόκολλο.
Η δερματική δοκιμασία προβλέπει μόνο την άμεση αντίδραση στην πενικιλλίνη, δεν προβλέπει όμως αντιδράσεις που προκαλούνται με αντισώματα IgG ή IgM ή με τη μεσολάβηση Τ-λεμφοκυττάρων. Σημειώνεται ότι δερματικές δοκιμασίες αντενδείκνυνται σε ασθενείς με ιστορικό συνδρ Stevens-Johnson και τοξικής επιδερμονεκρόλυσης. Εάν η δοκιμασία είναι θετική η συχνότητα αντίδρασης στη χορήγηση πενικιλλίνης είναι 39-100 %.
Η προγνωστική αξία της αρνητικής δερματικής δοκιμασίας στην πενικιλλίνη (PPL και MDMs ) είναι μεγαλύτερη από 90% και για σοβαρές, απειλητικές για τη ζωή αντιδράσεις 99 %. Η κλασσική αυτή γνώση κλονίστηκε τελευταία από τη δημοσίευση μιας μελέτης όπου το 25%! από μια ομάδα 89 ατόμων με αρνητικές δερματικές δοκιμασίες εμφάνισε αντίδραση μετά από ελεγχόμενη πρόκληση με βενζυλ-πενικιλλίνη. Όλες πάντως οι αντιδράσεις σε ότι αφορά τη βαρύτητα ήταν ήπιες-μέτριες. Στο σύνολο της βιβλιογραφίας πάντως υπάρχει ομοφωνία ότι το 80 % των ατόμων που έχουν χαρακτηριστεί αλλεργικοί στην πενικιλλίνη μπορούν να πάρουν πενικιλλίνη με ασφάλεια. Η συχνότητα θετικής δερματικής δοκιμασίας σε άτομα χωρίς ιστορικό αλλεργίας στην πενικιλλίνη είναι 1,7 %- 4%.
Η δερματική δοκιμασία στην πενικιλλίνη δεν είναι αξιόπιστη στην πρόβλεψη αλλεργικών αντιδράσεων σε άτομα αλλεργικά στις αμινοπενικιλλίνες. Σε άτομα με ιστορικό αλλεργικής αντίδρασης στην αμοξικιλλίνη, και αρνητική δερματική δοκιμασία στο PPL και MDMs της πενικιλλίνης, παρατηρούνται IgE τύπου αντιδράσεις σε ποσοστά που κυμαίνονται από 8 έως 30%.. Επίσης, μια ισπανική μελέτη αναφέρει απειλητικές για τη ζωή αντιδράσεις σε άτομα με αρνητική δοκιμασία στην πενικιλλίνη μετά τη λήψη αμοξυκιλλίνης.
Όπως ήδη έχει αναφερθεί υπάρχει ανοσολογική απόδειξη ότι άτομα με αλλεργική αντίδραση στις αμινοπενικιλλίνες είναι πιθανόν να έχουν IgE αντισώματα έναντι της πλάγιας αλύσου αυτών. Επομένως στα άτομα αυτά εκτός από τη δερματική δοκιμασία στην πενικιλλίνη θα πρέπει να γίνεται δερματική δοκιμασία νυγμού και ενδοδερμική στην αμοξικιλλίνη ή στην αμπικιλλίνη (20 mg/ml). Είναι ενδιαφέρον ότι τα άτομα με ευαισθησία στην πλάγια άλυσο της αμοξυκιλλίνης χάνουν πολύ γρηγορότερα την κλινική αντιδραστικότητα στο φάρμακο σε σχέση με αυτά που έχουν ευαισθησία στον β-λακταμικό δακτύλιο.
Όσον αφορά τις κεφαλοσπορίνες δεν υπάρχουν στο εμπόριο έτοιμα αλλεργιογόνα. Για έλεγχο της ευαισθησίας στις κεφαλοσπορίνες εκτός από τη δερματική δοκιμασία στην πενικιλλίνη, γίνεται prick test και ID test με την κεφαλοσπορίνη που θα χρησιμοποιηθεί σε συγκέντρωση 3 mg/ml. Σημειώνεται ότι όλο και περισσότερο τελευταία αναφέρονται στη βιβλιογραφία αναφορές από μονοευαισθησίες και εκλεκτικά διασταυρούμενες αντιδράσεις μεταξύ των κεφαλοσπορινών πιθανότατα λόγω της αυξημένης αναγνωρισιμότητας της ευαισθησίας στις πλάγιες αλυσίδες.
Η ευαισθησία στην αζτρεονάμη ελέγχεται με δερματική δοκιμασία σε συγκέντρωση 3 mg/ml. Αξιολογείται μόνο η θετική δερματική δοκιμασία, ενώ η αρνητική δεν αποκλείει την ύπαρξη ευαισθησίας σε κάποιο μεταβολίτη του αντιβιοτικού.
Η Ευρωπαϊκές σχολές που ασχολούνται εντατικά με την αλλεργία στα β-λακταμικά αντιβιοτικά προτείνουν τη διενέργεια μιας σειράς δοκιμασιών σαν ένα standard panel σε μια ποικιλία απτινών που περιλαμβάνουν PPL, MDMs, αμοξυκιλλίνη, αμπικιλλίνη, και τουλάχιστον 2 είδη ενέσιμων κεφαλοσπορινών. Με τον τρόπο αυτό πιστεύεται ότι βελτιώνεται η ευαισθησία των δερματικών δοκιμασιών και αντλείται πληροφορία που είναι χρήσιμη στη μελλοντική επιλογή αντιβιοτικού.
Μερικοί ερευνητές υποστηρίζουν ότι επιβραδυνόμενου τύπου αντιδράσεις στις δερματικές δοκιμασίες των αμινοπενικιλλινών ίσως χρησιμεύουν στην πρόβλεψη επιβραδυνόμενων δερματικών αντιδράσεων στις αμινοπενικιλλίνες .Επίσης, το Patch test δείχνει να είναι χρήσιμο στη διάγνωση των αλλεργικών αντιδράσεων στις αμινοπενικιλλίνες, ιδιαίτερα αυτών που εκδηλώνονται σαν κηλιδοβλατιδώδη εξανθήματα.
In vitro δοκιμασίες
Παρότι οι δερματικές δοκιμασίες αποτελούν τον ακρογωνιαίο λίθο της διάγνωσης στα β- λακταμικά αντιβιοτικά (μετά το ιστορικό), και έχουν σχετικά καλή ειδικότητα, δε διαθέτουν ικανοποιητική ευαισθησία. Επίσης αποτελούν μια χρονοβόρο και συνήθως δυσάρεστη για τον ασθενή διαδικασία. Σήμερα , εκτός από την ανίχνευση ειδικής IgE στον ορό για τις πενικιλλίνες και ορισμένες κεφαλοσπορίνες, είναι διαθέσιμες δύο δοκιμασίες βασιζόμενες στη διέγερση των βασεοφίλων. Η μία ανιχνεύει σουλφιδολευκοτριένια (CAST) και η άλλη χρησιμοποιεί κυτταρομετρία ροής για την ανίχνευση βιολογικών δεικτών ενεργοποίησης βασεοφίλων (FAST). Αν και οι πρώτες αναφορές, ειδικά για το FAST, είναι ελπιδοφόρες φαίνεται ότι η χρησιμότητά τους είναι συμπληρωματική των δερματικών δοκιμασιών
Δοκιμασίες ελεγχόμενης χορήγησης (πρόκληση)
Οι δοκιμασίες πρόκλησης, ειδικά όταν γίνονται με τυφλή, ελεγχόμενη με placebo διαδικασία, αποτελούν τη μέθοδο εκλογής. Χρησιμοποιούνται συνήθως σε αμβισβητούμενες καταστάσεις, όπου κανένα άλλο διαγνωστικό μέσο δε μπορεί να δώσει απαντήσεις. Γίνονται τόσο iv και im, όσο και από το στόμα. Για την πενικιλλίνη ξεκινάμε από τις 1000 IU και καταλήγουμε στις 1000000 IU, με 10πλασιασμό της συγκέντρωσης κάθε 15 λεπτά. Για την αμοξυκιλλίνη, την αμπικιλλίνη και τις περισσότερες κεφαλοσπορίνες χρησιμοποιούμε αντίστοιχα συγκεντρώσεις των 5, 50, 150, 250 και 500mg. Παρόμοια τακτική χρησιμοποιούμε και στο λεγόμενο test dosing που διενεργούμε στους αλγόριθμους χορήγησης ενός αντιβιοτικού όταν μπορούμε να το δώσουμε με σχετική και όχι απόλυτη ασφάλεια μετά από το διαγνωστικό έλεγχο που έχουμε ακολουθήσει.
Απευαισθητοποίηση
‘Όταν ένας ασθενής με θετικό ιστορικό αντίδρασης στην πενικιλλίνη χρειάζεται πενικιλλίνη αλλά δεν διατίθενται οι δερματικές δοκιμασίες ή αυτές αποβαίνουν θετικές, συνιστάται να γίνεται απευαισθητοποίηση από το στόμα ή παρεντερικά. Με την απευαισθητοποίηση, η προοδευτικά αυξανόμενες συγκεντρώσεις του φαρμάκου (στο οποία υπάρχει IgE ευαισθητοποίηση) οδηγούν σε τελική ανοχή του φαρμάκου. Ο ανοσολογικός μηχανισμός παραμένει άγνωστος αλλά θεωρείται ότι τα μαστοκύτταρα οδηγούνται σε κατάσταση μη απαντητικότητας μέσω συνεχούς ειδικού αντιγονικού ερεθισμού. Σε περίπτωση που χρειαστεί επαναχορήγηση πρέπει να ακολουθηθεί η ίδια διαδικασία εκτός αν το φάρμακο λαμβάνεται σε χρόνια βάση. Με τον ίδιο τρόπο γίνεται απευαισθητοποίηση και σε άλλα β-λακταμικά αντιβιοτικά.. Στους πίνακες 2, και 3 περιγράφονται μερικά δημοσιευμένα πρωτόκολλα.
Πίνακας 2: Πρωτόκολλο Απευευσθητοποίησης στην πενικιλλίνη (ενδοφλέβια αντλία συνεχούς έγχυσης))
Βήματα †
Συγκέντρωση(mg/mL) Ρυθμός (mg/h) Δόση (mg) Αθροιστική Δόση (mg)
1 0.001 4 0.001 0.001
2 0.001 8 0.002 0.003
3 0.001 16 0.004 0.007
4 0.001 32 0.008 0.015
5 0.001 60 0.015 0.03
6 0.001 120 0.03 0.06
7 0.001 240 0.06 0.12
8 0.1 5 0.125 0.245
9 0.1 10 0.25 0.495
10 0.1 20 0.5 1
11 0.1 40 1 2
12 0.1 80 2 4
13 0.1 160 4 8
14 10 3 7.5 15
15 10 6 15 30
16 10 12 30 60
17 10 25 62.5 123
18 10 50 125 250
19 10 100 250 500
20 10 200 500 1000
*Παρακολούθηση ασθενούς για 30 λεπτά, στη συνέχεια πλήρης θεραπευτική δόση από την επιθυμητή οδό. †Διάστημα ανάμεσα στις δόσεις 15 λεπτά.
Πίνακας 3: Πρωτόκολλο Απευευσθητοποίησης σε β-λακταμικά από το στόμα
Συγκέντρωση Ποσότητα (ml) Δόση (mg) Αθροιστική Δόση (mg)
0.5 mg/mL 0.05 0,025 0.025
0.10 0,05 0,075
0.20 0,1 0,175
0.40 0,2 0,375
0.80 0,4 0,775
5,0 mg/ml 0.15 0.75 1.525
0,3 1,5 3,025
0,6 3 6,025
1,2 6 12,025
2,4 12 24,025
50mg/ml 0.50 25 49,025
1.20 60 109,025
2.5 125 234,025
5.0 250 484,025
8.0 400 884,025
†Διάστημα ανάμεσα στις δόσεις 15 λεπτά
Χειρισμός ασθενών με αλλεργία στα β-λακταμικά αντιβιοτικά
Με βάση τα προαναφερθέντα, χρησιμοποιώντας το ιστορικό και τις διαγνωστικές δοκιμασίες μπορούμε να προσεγγίσουμε με σχετική ακρίβεια και ασφάλεια και να καθοδηγήσουμε ασθενείς με αλλεργία στα β-λακταμικά αντιβιοτικά. Στους πίνακες 4,5,6,7 και 8 βλέπουμε τα αναλυτικά βήματα που πρέπει να ακολουθήσουμε σε διάφορες πρακτικές καθημερινές καταστάσεις.
